Considérations sur la manufacturabilité des formulations liquides et semi-solides

Jun 08, 2023

Par David Johnston, président, Oread Corporation

La formulation et la fabricabilité de solutions pharmaceutiques et de semi-solides impliquent une combinaison de solides connaissances en chimie de base et d'une expérience "pratique" à la fois au laboratoire et à l'échelle de l'usine pilote. Les différentes formes posologiques ont leurs propres avantages et inconvénients compte tenu des propriétés physicochimiques du principe actif pharmaceutique (solubilité, stabilité, etc.) ainsi que de la voie d'administration du produit et de la population visée. Ainsi, il est important que le chercheur en formulation et le personnel technique de fabrication travaillent en étroite collaboration au fur et à mesure que de nouveaux produits sont développés et mis sur le marché.

Les produits liquides et semi-solides à usage thérapeutique comprennent les solutions, les suspensions et les émulsions. Dans les solutions, le médicament actif est dissous dans un solvant pharmaceutique approprié et délivré sous forme de solution, de pulvérisation ou de solide. Les solutions ont de nombreuses utilisations thérapeutiques et peuvent être administrées par voie orale et topique. Il en va de même pour les suspensions, où le médicament est mis en suspension dans un milieu approprié. Des suspensions liquides et semi-solides sont utilisées aujourd'hui. Pour ces deux formes posologiques, les formulations différeront significativement lorsqu'elles sont destinées à une administration topique ou orale.

Bien que les deux types de produits puissent contenir des agents solubilisants, des agents de suspension et des conservateurs, ils peuvent également contenir des ingrédients uniques, tels que des arômes et des parfums, en fonction de l'utilisation finale. Le troisième type de produit, les émulsions, se compose de deux phases (eau et huile) et contient le médicament actif dissous ou en suspension dans l'une des phases. Les émulsions peuvent avoir une viscosité allant des lotions fluides aux crèmes solides. Encore une fois, les ingrédients de la formulation peuvent changer en fonction de l'utilisation prévue et de la phase dans laquelle le médicament est dispersé ou dissous.

La sélection de la formulation appropriée pour chaque produit individuel est basée sur plusieurs facteurs. Ces facteurs peuvent inclure l'utilisation prévue et la méthode d'application en plus de la solubilité et de la stabilité du médicament. Pour les produits oraux, les produits en solution et en suspension sont souvent utilisés en pédiatrie ou pour les patients qui peuvent éprouver des difficultés à avaler. Les systèmes d'aromatisation sont souvent assez différents pour ces deux groupes. Une saveur qui plaira à un enfant de deux ans ne sera pas la même que celle qui plaira à un patient gériatrique. Dans les produits d'émulsion topiques, la viscosité du produit final peut être déterminée par l'utilisation prévue : un produit pour une utilisation corporelle étendue peut avoir une viscosité bien inférieure à celle destinée à une utilisation ponctuelle. Chaque forme posologique présente des avantages et des inconvénients à la fois pour la population de patients et pour la stabilité à long terme du médicament.

Les préparations topiques peuvent souvent avoir des formulations assez compliquées, ce qui peut entraîner de multiples problèmes de fabrication et d'emballage. Les solutions sont généralement assez faciles à fabriquer et à emballer. Si le médicament est facilement soluble dans l'eau, une solution simple peut être fabriquée. Souvent, cependant, si le produit est à usage oral, des arômes et des colorants sont ajoutés. Étant donné que la plupart des arômes et de nombreux colorants ne sont pas solubles dans l'eau, l'utilisation d'agents solubilisants ou d'arômes et colorants dispersibles spécialement préparés peut être utilisée. Dans toutes les préparations contenant de l'eau, la prévention de la contamination microbienne doit être envisagée. Si le produit contient des quantités suffisantes d'alcool ou de sucre, il se peut qu'il ne soit pas nécessaire d'ajouter des conservateurs.

Mais la plupart des produits aqueux nécessitent une conservation, et la sélection rigoureuse du conservateur approprié est importante. Le conditionnement des solutions est assez simple si elles sont mises dans des flacons en verre. Mais le remplissage dans des bouteilles en plastique pose des problèmes de compatibilité contenant et fermeture ainsi que la sélection des meilleurs systèmes d'étiquettes et de colle pour empêcher la migration à travers la bouteille en plastique dans le produit. De nombreuses solutions sont également utilisées pour des applications spécialisées, et celles-ci nécessitent souvent des conteneurs uniques. Les vaporisateurs nasaux, par exemple, peuvent être remplis dans des flacons avec une pompe de pulvérisation emballée séparément ou lorsque la pompe de pulvérisation est réellement placée dans la bouteille au moment du remplissage. Des équipements de remplissage spécialisés sont utilisés pour les emballages de pompage en place.

Les suspensions, y compris les pommades simples, sont plus difficiles à fabriquer et à emballer en raison de la tendance naturelle du médicament à se détacher de la suspension. Typiquement, un médicament est mis en suspension dans un solvant approprié (généralement de l'eau) à l'aide d'un agent de suspension. Si un agent de suspension n'est pas utilisé, le résultat est ce qu'on appelle une "lotion à secouer", c'est-à-dire quelque chose qui doit être secoué vigoureusement par le patient avant utilisation afin de remettre en suspension le médicament ou l'agent actif.

Les agents de suspension sont utilisés pour empêcher la sédimentation du médicament pendant le stockage et éviter le besoin de secouer et de remettre en suspension le médicament avant chaque utilisation. L'agent de suspension correct sera choisi en fonction de sa compatibilité avec le système de médicament et de solvant. La bonne quantité d'agent doit être utilisée pour s'assurer que le produit a la bonne viscosité pour maintenir le médicament en suspension mais pour empêcher l'agglutination solide. Lors de la fabrication des suspensions, il faut veiller à ce que le médicament soit correctement mis en suspension sans incorporation d'excès d'air, ce qui peut affecter non seulement la viscosité du produit fini, mais également la distribution de la bonne quantité de médicament si le dosage est par mesure physique. (c'est-à-dire à la cuillerée). Si de la chaleur est utilisée pendant la fabrication, des précautions doivent être prises pendant le refroidissement du produit pour éviter la sédimentation.

Le remplissage des produits en suspension peut également être difficile. Habituellement, la préparation liquide doit être soigneusement agitée pendant tout le processus de remplissage pour s'assurer que la bonne quantité de médicament entre dans chaque bouteille. L'uniformité du contenu par bouteille et dose de produits en suspension peut souvent être difficile à maintenir sans l'équipement de mélange et de remplissage approprié dans la zone de fabrication. Les onguents simples peuvent également être décrits comme des suspensions solides. Pour les onguents simples, le médicament est mis en suspension dans une base de vaseline chauffée, puis refroidi lentement et mélangé jusqu'à ce qu'il forme une masse homogène. Les aspects impliqués dans le refroidissement et l'emballage sont les mêmes que pour les émulsions comme mentionné ci-dessous.

Les produits en émulsion consistent généralement en deux phases distinctes. Lors de la fabrication, chaque phase est fabriquée séparément, puis les deux phases sont combinées de manière à ce que les globules de la phase discontinue interne soient dispersés de manière homogène dans la phase continue externe. Typiquement, chaque phase est chauffée. La phase huileuse est chauffée pour faire fondre ou mélanger les ingrédients. La phase aqueuse est également chauffée pour correspondre à la phase huileuse. Le médicament est dissous ou dispersé dans l'une des phases en fonction de sa solubilité et de sa stabilité. A une certaine température, les deux phases se mélangent pour former une émulsion. L'émulsion est ensuite généralement refroidie lentement à température ambiante.

Plusieurs récipients différents sont utilisés lors de la fabrication. Les deux phases peuvent être chauffées séparément dans de simples récipients à double enveloppe. Le médicament est généralement dissous dans une petite quantité de solvant ou d'eau avec un agent dispersant ajouté, puis ajouté à l'une des phases. Pour former l'émulsion, typiquement l'une des phases chauffées est placée dans un mélangeur avec différents types de dispositifs de mélange. Souvent, un mélangeur homogénéisateur est intégré dans le réservoir. Ceci est utilisé pendant que la deuxième phase est ajoutée à la première phase et les deux phases sont forcées ensemble à travers la petite ouverture dans la tête d'homogénéisation pour former l'émulsion de taille de globule correcte. La stabilité physique de l'émulsion dépend bien souvent d'une certaine taille de globules de la phase dispersée, et celle-ci peut être contrôlée en faisant varier les paramètres du mélangeur homogénéisateur.

Après la formation de l'émulsion primaire, la tête d'homogénéisation est désengagée et des mélangeurs à pales ou à grille sont utilisés en combinaison avec des lames de raclage pendant que le produit est refroidi. Étant donné que l'émulsion primaire se forme souvent alors que les deux phases sont très chaudes, des agents de refroidissement sont utilisés dans les parois des réservoirs à double enveloppe pour abaisser la température de l'émulsion et forcer la congélation. Étant donné que le refroidissement le plus rapide se produit au niveau des parois du récipient qui contiennent les liquides de refroidissement, la congélation se produit d'abord là-bas. Les lames de raclage raclent l'émulsion solidifiée des parois et permettent à plus d'émulsion liquide d'entrer en contact avec la paroi et donc de refroidir plus rapidement. Les pales de palette maintiennent l'homogénéité du produit en déplaçant continuellement toute la masse pendant le processus de refroidissement. Des précautions doivent être prises lors du refroidissement final pour éviter une aération extrême. Si trop d'air est incorporé pendant le processus de refroidissement, le volume physique du produit augmentera, ce qui peut nuire au bon remplissage du produit dans les récipients.

Après refroidissement complet du produit, il est généralement transféré par pompage vers des réservoirs de stockage, qui peuvent être transportés et raccordés à des lignes de remplissage. Encore une fois, des précautions doivent être prises pendant le processus de pompage pour ne pas introduire d'air dans le produit. En outre, le cisaillement doit être évité car il pourrait rompre l'émulsion ou modifier la viscosité ou d'autres caractéristiques physiques du produit. Les produits en émulsion sont généralement remplis en poids dans des bouteilles ou des tubes. Le remplissage se fait en poids ou en volume, et un produit trop aéré aura trop de volume pour contenir la bonne quantité dans le récipient.

De nombreux équipements spécialisés peuvent être utilisés dans la fabrication d'émulsions pour protéger les caractéristiques physiques ou chimiques du médicament. Ceux-ci peuvent inclure des mélangeurs spécialisés pour disperser le médicament dans les différentes phases à une vitesse prédéterminée (mélangeurs homogénéisateurs, broyeurs colloïdaux et mélangeurs simples) et des échangeurs de chaleur rapides pour refroidir les produits par choc et améliorer la viscosité et la distribution de la taille des gouttelettes ainsi que d'autres paramètres.

D'après ce qui précède, on peut voir que la formulation des produits liquides et semi-solides peut être assez variée et dépendra des caractéristiques du médicament ainsi que de l'utilisation finale et de la population pour le produit. À son tour, la formulation sélectionnée aura des effets majeurs sur la fabricabilité du produit. De plus, la fabrication et l'emballage proprement dits de ces types de produits nécessitent souvent des équipements et des techniques spécialisés.

Pour plus d'informations : David Johnston, président, Oread, 1501 Wakarusa Dr., Lawrence, KS 66047-1803. Tél : 785-749-0034. Télécopieur : 785-749-1882.

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