Dépistage des hydrogels pour les propriétés antifibrotiques en implantant des alginates à code-barres cellulaires chez la souris et un non

Oct 13, 2023

Nature Biomedical Engineering (2023)Citer cet article

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Le dépistage des biomatériaux implantables pour les propriétés antifibrotiques est limité par la nécessité de tests in vivo. Ici, nous montrons que le débit du criblage in vivo peut être augmenté par le codage à barres cellulaire d'une bibliothèque combinatoire chimiquement modifiée de formulations d'hydrogel. La méthode implique l'implantation d'un mélange de formulations d'alginate, chacune codée avec des cellules endothéliales de veine ombilicale humaine provenant de différents donneurs, et l'association de l'identité et de la performance de chaque formulation en génotypant des polymorphismes nucléotidiques simples des cellules via un séquençage de nouvelle génération. Nous avons utilisé la méthode pour cribler 20 formulations d'alginate chez une seule souris et 100 formulations d'alginate chez un seul primate non humain, et identifié trois formulations d'hydrogel de plomb aux propriétés antifibrotiques. L'encapsulation d'îlots humains avec l'une des formulations a conduit à un contrôle glycémique à long terme dans un modèle murin de diabète, et le revêtement de cathéters de qualité médicale avec les deux autres formulations a empêché la prolifération fibrotique. Le criblage à haut débit de biomatériaux à code-barres in vivo peut aider à identifier des formulations qui améliorent les performances à long terme des dispositifs médicaux et des cellules thérapeutiques encapsulées dans des biomatériaux.

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Les principales données à l'appui des résultats de cette étude sont disponibles dans le document et ses informations supplémentaires. Les données de séquençage brutes générées dans cette étude sont accessibles via Figshare à https://figshare.com/projects/In_vivo_screening_of_hydrogel_library_using_cellular_barcoding_identifies_biomaterials_that_mitigate_host_immune_responses_and_fibrosis/144375. Les ensembles de données générés et analysés au cours de l'étude sont disponibles à des fins de recherche auprès des auteurs correspondants sur demande raisonnable.

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Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health des États-Unis (R01 DK120459 à OV et DYZ), FRDJ (3-SRA-2021-1023-SB à OV) et la Rice University Academy Fellowship (à MIJ). Nous remercions le soutien de la National Science Foundation pour l'accès au ToF-SIMS, soutenu par CBET1626418. Les analyses ToF-SIMS et le revêtement par centrifugation ont été effectués avec le soutien de la Shared Equipment Authority de l'Université Rice. Nous remercions également le personnel du centre de ressources animales de l'Université Rice pour son aide dans la recherche animale.

Sudip Mukherjee

Adresse actuelle : School of Biomedical Engineering, Indian Institute of Technology (BHU), Varanasi, Uttar Pradesh, Inde

David Yu Zhang

Adresse actuelle : NuProbe USA, Houston, TX, USA

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Sudip Mukherjee, Boram Kim, Lauren Y. Cheng.

Département de bioingénierie, Rice University, Houston, Texas, États-Unis

Sudip Mukherjee, Boram Kim, Lauren Y. Cheng, Michael David Doerfert, Jiaming Li, Andrea Hernandez, Lily Liang, Maria I. Jarvis, Cody Fell, Ping Song, David Yu Zhang et Omid Veiseh

CellTrans, Inc., Chicago, Illinois, États-Unis

Peter D. Rios, Sofia Ghani, Ira Joshi et Douglas Isa

Département de génie biomédical, Cornell University, Ithaca, NY, États-Unis

Trisha Ray

Laboratoire SIMS, Shared Equipment Authority, Rice University, Houston, Texas, États-Unis

Tanguy-Terlier

Département d'hématopathologie, Division de pathologie/médecine de laboratoire, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, États-Unis

Roberto N. Miranda

Division de chirurgie de transplantation, Université de Virginie, Charlottesville, VA, États-Unis

José Oberholzer

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SM, BK, LYC, DYZ et OV ont conçu les études, analysé les données et rédigé l'article. SM, BK, LYC, MDD, JL, AH, LL, MIJ, PDR, SG, IJ, DI, TR, TT, CF, PS, JO, OV et DYZ ont mené les expériences. SM, BK, MDD et LYC ont réalisé les analyses statistiques et préparé des affichages communiquant des jeux de données. RNM, TT, DYZ et OV ont fourni des conseils et un soutien technique tout au long, et DYZ et OV ont supervisé l'étude. Tous les auteurs ont discuté des résultats et de la préparation de l'article.

Correspondance avec David Yu Zhang ou Omid Veiseh.

OV est cofondateur et actionnaire important de Sigilon Therapeutics, Avenge Bio et Pana Bio. DYZ détient des actions importantes et reçoit des revenus de conseil de NuProbe Global et Torus Biosystems, et détient des actions importantes dans Pana Bio. JO est un scientifique fondateur et un actionnaire important de Sigilon Therapeutics et CellTrans Inc.

Nature Biomedical Engineering remercie le ou les examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail. Les rapports des pairs examinateurs sont disponibles.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

À gauche du schéma se trouvent deux des précédents alginates de plomb contenant du triazole (B1-A21 et Z1-A34) qui préviennent la fibrose dans les modèles de souris et de PNH. Un total de 211 nouveaux analogues d'alginate ont été synthétisés en faisant varier le lieur hydrophile principal (Azido PEG-amine) et le lieur hydrophobe (iodobenzylamine) combinés à un ensemble de classes d'alcynes surlignées en bleu.

a, essai de gélification d'analogues d'alginate en utilisant le piégeage de Rhodamine B. b, images représentatives de la formation de capsules à l'aide des analogues d'alginate. Barre d'échelle, 2 mm. c, Après des études de caractérisation initiales, y compris la pureté, la solubilité et la capacité de formation de gel, 149 polymères d'alginate ont été utilisés pour le test de dépistage. d, Essais mécaniques (work to burst) avec différentes formulations d'alginate. Une ANOVA unidirectionnelle avec correction de Bonferroni a été utilisée pour l'analyse statistique ; ***P = 0,0007 (Z1-A34), ***P = 0,0009 (B1-A51), ns ; non significatif pour les comparaisons avec SLG20. Toutes les barres d'erreur indiquent la moyenne ± sem de n = 20 répétitions. ei, test de perméabilité FITC-dextran avec différents alginates modifiés. Toutes les barres d'erreur indiquent la moyenne ± sem de n = 5 répétitions.

La préparation de la bibliothèque impliquait une étape de PCR multiplex dans l'amplification des locus SNP, une étape de PCR de codage à barres pour ajouter un code à barres de position à chaque échantillon et une procédure de modification de l'adaptateur de séquençage basée sur la ligature. a, Avant l'optimisation, le taux de cible de la bibliothèque était <10 %, les dimères d'amorces et les produits de PCR non spécifiques contribuant à la majorité des lectures. b, après optimisation, le taux sur cible a été augmenté à> 80% indépendamment de la faible entrée d'ADN (<1 ng) dans le matériel de départ.

Les données Fastq NGS ont été démultiplexées par des codes-barres de ligne et de colonne pour regrouper les séquences amplifiées à partir de la même entrée d'ADN. Ensuite, pour chaque séquence d'amplicon, la fonction grep a été appliquée pour rechercher les allèles dominants et variants afin de calculer la fréquence des allèles variants (VAF) pour chaque locus SNP. Si les cellules encapsulées ne comprenaient qu'un seul donneur, le profil VAF a été comparé aux profils des 20 donneurs HUVEC présélectionnés. Le donneur avec le taux de correspondance le plus élevé a été identifié comme étant la cellule donneuse encapsulée. Lorsqu'un ou deux donneurs ont été utilisés comme cellules encapsulées, la log-vraisemblance de toutes les compositions de donneurs possibles a été calculée. La composition avec la log-vraisemblance globale la plus élevée a été déterminée comme la composition cellulaire (Contrôle de qualité pour l'analyse de log-vraisemblance : 1) au moins 25/30 locus SNP avaient une couverture de séquençage > 50 ; et 2) log-vraisemblance globale supérieure à -200, et 3) mesure de qualité supérieure à 10 où la qualité est définie comme la différence de log-vraisemblance entre les paires de donneurs les plus probables et les deuxièmes les plus probables). Le matériau correspondant à la cellule donneuse ou à la composition cellulaire identifiée serait le matériau encapsulant les cellules.

a, trois matériaux différents ont été testés ; UP-VLVG (témoin), B1-A51 (l'un des matériaux négatifs) et Z1-A34 (l'un des matériaux positifs). b, flux de travail schématique du criblage de trois matériaux contenant des donneurs doubles mixtes. cd, Après deux semaines d'implantation, des capsules ont été récupérées de chaque souris (M1-M3) et ont été séparées en trois groupes selon les niveaux de fibrose. e, résultat de la carte thermique représentative de la paire de donneurs identifié. f, 39 cartographié sur Z1-A34 (matériel de contrôle positif), codé par H16:H14 à un rapport de 1:2 ; 4 mappé sur UP-VLVG codé par H6:H8 au rapport 1:2 ; 0 échantillon mappé sur B1-A51. Au total, 43/45 échantillons ont été cartographiés à partir du profil SNP de 400 donneurs. Les proportions de chaque matériau correspondant aux paires de donneurs ont été tracées, et Z1-A34 a montré la valeur la plus élevée indiquant les meilleures propriétés de protection immunitaire.

a, des capsules contenant des îlots humains ont été fabriquées à la densité cellulaire finale avec un volume de 4 000, 8 000 et 16 000 IEQ/alginate (mL). Les valeurs finales d'IEQ dans chaque capsule étaient de 10, 20 et 40 IEQ par capsule, respectivement. Dans chaque groupe, 500 µL, 250 µL et 125 µL de capsules ont été implantés dans l'espace IP, contenant au total 2 000 IEQ par souris. Toutes les barres d'erreur indiquent la moyenne ± sem de n = 20 répétitions biologiques. b, Images représentatives des capsules pré-implantaires Z1-A34. La coloration dithizone indique des îlots viables dans la matrice de la capsule. Après encapsulation, les îlots présentent une bonne viabilité (vivants : vert, morts : rouge).

ab, L'intensité totale de deux pics principaux analysés par ToF-SIMS (a, CN− et b, Br−) a été tracée pour comparer avec le cathéter non modifié. c, données XPS pour les cathéters modifiés non modifiés, Met-Z1A3 et Met-B2-A17 montrant wt. % d'atomes spécifiques aux petites molécules, indiquant un revêtement réussi. d, images SEM représentatives de cathéters non modifiés et revêtus. par exemple, caractéristique de surface des cathéters recouverts de molécules de plomb à l'aide de la spectroscopie Raman. Les cathéters pré-implantation ou post-explantation (4 ou 8 semaines) ont été analysés pour confirmer la présence de molécules revêtues (e, Met-Z1-A3, f, Met-B2-A17, g, Met-Z1-A34 cathéters). Toutes les barres d'erreur indiquent la moyenne ± sem de n = 2 répétitions.

Résultats, figures et tableaux supplémentaires.

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Mukherjee, S., Kim, B., Cheng, LY et al. Criblage d'hydrogels pour les propriétés antifibrotiques en implantant des alginates à code-barres cellulaires chez des souris et un primate non humain. Nat. Biomédical. Eng (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01016-2

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Reçu : 23 février 2022

Accepté : 27 février 2023

Publié: 27 avril 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41551-023-01016-2

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